Analiza pełnych genomów sporadycznego stwardnienia zanikowego bocznego ad 8

Przeprowadzono oddzielne porównania pacjentów płci żeńskiej w porównaniu z grupą kontrolną i pacjentami płci męskiej w porównaniu z grupą kontrolną w celu ustalenia, czy SNP jest swoiście związany ze sporadycznym ALS u obu płci (Tabela 3). SNP rs735888 był związany ze sporadycznym ALS u kobiet (P = 0,02), ale nie u mężczyzn (P = 0,28). Niektóre z ogólnych skojarzeń, które znaleźliśmy w serii replikacji (Tabela 1) były znaczące w niektórych porównaniach podgrup, a nie w innych, co sugeruje, że kliniczne podklasy sporadycznych ALS napędzały ogólne powiązania dla tych SNP. Walidacja genów leżących u podstaw tych loci może dostarczyć wskazówek na temat mechanizmów choroby w każdej podgrupie i może ostatecznie przyczynić się do rozwoju interwencji terapeutycznych specyficznych dla genotypu. Dyskusja
Obliczyliśmy iloraz szans dla SNP z wykorzystaniem trzech niezależnych serii wybranych do uwzględnienia wyłącznie białych pochodzenia europejskiego. Prezentujemy wartości P dla wszystkich pacjentów z przypadkami w naszej różnorodnej replikacji serii 1, ponieważ nie będzie stratyfikacji we wszystkich loci, a dane mogą zatem pomóc w przyszłych wysiłkach replikacji. Nasza seria replikacji 2 była znacznie mniejsza niż pozostałe dwie serie i była zbyt słaba, by wykrywać subtelne asocjacje alleliczne. Uważamy, że nadal należy brać pod uwagę asocjacje w serii II, które nie były znaczące, przy czym zwiększono zaufanie do tych, które były znaczące.
Czynniki biologiczne związane z naszymi danymi obejmują regulację cytoszkieletu (Tabela 1), co sugeruje, że aspekty dysleksji cytoszkieletu mogą być kluczowe dla inicjacji lub progresji sporadycznego ALS. Ta idea jest zgodna z pojawiającymi się modelami neurodegeneracji w sporadycznym ALS, chorobie Alzheimera i rdzeniowym atrofii mięśniowej, w których utrata skuteczności synaptycznej, nieprawidłowym przycinaniu aksonów i współistniejącym umieraniu neuronów z miejsc synaptycznych do wewnątrz w kierunku komórki Uważa się, że ciała należą do najwcześniejszych zdarzeń patologicznych.10-12 W szczególności, biorąc pod uwagę trwający proces reorganizacji połączenia nerwowo-mięśniowego, związek wariantów kina anaplastycznego chłoniaka i czynnika jądrowego 1. jest interesujący, biorąc pod uwagę ich rolę w odroście neurytów13 i neuronalnym. różnicowanie, odpowiednio 14. Ostatnio wykazano, że kinaza anaplastycznego chłoniaka ma kluczowe znaczenie dla regeneracji aksonalnej za pośrednictwem pleotrofiny w neuronach ruchowych rdzenia kręgowego, jest konieczna do neuroprotekcji w odpowiedzi na ekscytotoksyczność glutaminianu i nie jest wyrażana w rdzeniu kręgowym pacjentów z sporadycznym przywracaniem ALS.15. Funkcja kinazy anaplastycznego chłoniaka albo bezpośrednio, w dół w jej wewnątrzkomórkowej ścieżce sygnałowej, albo przez zwiększenie ilości ligandu pleotrofiny może skutkować ochronnym działaniem. Kwas retinowy indukuje ekspresję plejotropiny i dlatego może zapewnić pewną korzyść terapeutyczną pacjentom z sporadycznym ALS, szczególnie jeśli jest podawany we wczesnym stadium choroby – chociaż w najlepszym przypadku jest to spekulacja, a związek między wariantami kinazy anaplastycznej chłoniaka i sporadycznym ALS oczekuje replikacja i udoskonalanie przez innych. NOX4 był wcześniej zamieszany w sporadyczne ALS16, które wspiera nie tylko nasze odkrycie związku między NOX4 i chorobą, ale także, w dalszej kolejności, inne stowarzyszenia genetyczne, które podajemy (Tabela 1).
Niewiele wiadomo o funkcji FLJ10986 Jednak około 80% z jego 439 aminokwasów stanowi rodzinę FGGY domen kinazy węglowodanowej. Domeny te znajdują się w rodzinie białek, w tym L-fukolokinazę, glukonokinazę, kinazę glicerynową i ksylulokinazę, które fosforylują odpowiednio fukolozę, glukonian, glicerol i ksylulozę i odgrywają rolę w metabolizmie energetycznym i glikolizie. Potencjalny substrat lub substraty dla FLJ10986 są nieznane, a sposób, w jaki aktywność białka może być istotna dla patogenezy sporadycznego ALS, jest również niejasna. Znaleźliśmy dublet białka FLJ10986 w tkankach układu nerwowego. Konieczne są dalsze prace w celu ustalenia, czy FLJ10986 jest alternatywnie poddawany splicingowi lub podlega potranslacyjnym modyfikacjom w obrębie układu nerwowego oraz w celu potwierdzenia, że gatunki FLJ10986 o wyższej masie cząsteczkowej są obficiej niż gatunki o niższej masie cząsteczkowej u pacjentów z sporadyczne ALS, u których występuje SNP związane z chorobą.
Nasze odkrycia sugerują, że nie ma pojedynczego, przytłaczającego powiązania genetycznego leżącego u podstaw sporadycznego ALS i jest to zgodne z modelem, w którym sporadyczny ALS wynika ze złożonej wzajemnej zależności czynników środowiskowych i licznych loci podatności na małe ryzyko. Rozwikłanie sieci przyczyn będzie prawdopodobnie wymagało znacznego wysiłku po zidentyfikowaniu genów. Jednak identyfikacja miejsc wrażliwości na kandydata w tym i innych badaniach jest niezbędnym pierwszym krokiem.
[więcej w: osteoplant, szew kapciuchowy, cogito siemianowice ]