Mutacja wzmocnienia funkcji w genie HIF2A w rodzinnej erytrocytozie ad 7

Gly537 zajmuje pozycję unikalną dla izoformy HIF-2.; mutacja oddziela wysoce zakonserwowane sekwencje aminokwasowe, które przynajmniej w przypadku interakcji HIF-1.-VHL powodują krytyczne kontakty.4 Nasze badanie, w połączeniu z wcześniejszymi badaniami, identyfikuje szlak PHD2-HIF-2.-VHL jako rdzeń mechanizmu molekularnego, który reguluje produkcję erytropoetyny u ludzi. Intrygujące, częściowe w przeciwieństwie do całkowitej utraty lub uzyskania funkcji na każdym etapie ścieżki jest wystarczające do wywołania fenotypu erytrocytozy. Erytrocytoza może być spowodowana przez prawie haploinosefektywność w odniesieniu do PHD27,8 lub dwóch kopii hipomorficznego allelu kodującego VHL.9,10 W rodzinie, którą badaliśmy, jest to spowodowane jedną kopią hipermorficznego allelu kodującego HIF-2.. Łącznie odkrycia te sugerują, że każde z tych trzech białek przyczynia się krytycznie do utrzymania erytropoetyny na odpowiednich poziomach.
U myszy specyficzna dla wątroby mutacja Hif2A powodująca utratę funkcji i utrata funkcji VHL powodują erytrocytozę i naczyniaki krwionośne w wątrobie, 15,25 co zwiększa prawdopodobieństwo, że pacjenci, których badaliśmy, mogą mieć cechy zespołu von Hippel-Lindau. Jednak pacjenci ci nie mieli historii raka nerkowokomórkowego, guza chromochłonnego lub hemangioblastoma ośrodkowego układu nerwowego, cech charakterystycznych zespołu von Hippel-Lindau. Może to wynikać z niezależnych od HIF funkcji VHL. Może to również wynikać z faktu, że niniejszy przypadek stanowi częściowe, w przeciwieństwie do całkowitego, wzmocnienie funkcji HIF-2., co sugeruje aktywność mutanta Gly537 . Trp w porównaniu z mutantem Pro531 . Ala ( Figura 2D, 2E i 2F), co komplikuje porównanie wyników u ludzi i powoduje zwierzęta. Chociaż specyficzny fenotyp erytrocytozy obserwowany u naszych pacjentów wskazuje na gen erytropoetyny jako cel specyficzny dla HIF-2. u dorosłych, musimy uznać dowody szerszego spektrum docelowych genów HIF-2..5
[hasła pokrewne: salonik wróżb, kamil składowski twitter, sonikacja ]