Mutacja wzmocnienia funkcji w genie HIF2A w rodzinnej erytrocytozie

Czynnik indukujący hipoksję (HIF) ., który ma trzy izoformy, ma kluczowe znaczenie dla ciągłego równoważenia podaży i zapotrzebowania na tlen w organizmie. HIF-. jest czynnikiem transkrypcyjnym, który moduluje szeroki zakres procesów, w tym erytropoezę, angiogenezę i metabolizm komórkowy. Opisujemy rodzinę z erytrocytozą i mutacją w genie HIF2A, która koduje białko HIF-2.. Nasze badania czynnościowe wskazują, że ta mutacja prowadzi do stabilizacji białka HIF-2. i sugeruje, że HIF-2. typu dzikiego reguluje wytwarzanie erytropoetyny u dorosłych.
Wprowadzenie
Powszechnie znanym przykładem szlaku regulowanego przez tlen jest układ erytropoetynowy, w którym zmysły nerek zmniejszają utlenowanie tkanek, a następnie wytwarzają erytropoetynę, zwiększając w ten sposób masę krwinek czerwonych.1 Badania regulacji genu EPO doprowadziły do odkrycie HIF, składającego się z labilnej podjednostki . i konstytutywnie wyrażanej podjednostki ..2 W warunkach normoksyczności podjednostka ., składająca się z trzech izoform – HIF-1., HIF-2. i HIF-3. – ulega hydroksylacji na dwie specyficzne reszty prolilowe.3 Ta hydroksylacja jest skierowana przeciwko HIF-. w celu degradacji przez białko supresorowe guza von Hippel-Lindau (VHL) 4. W warunkach niedotlenienia hydroksylacja jest hamowana, utrzymując w ten sposób stabilne białko HIF-., które aktywuje nie tylko gen EPO, ale także szeroka gama innych genów, które koordynują adaptację do niedotlenienia.2.5
Rodzinna erytrocytoza daje możliwość zbadania mechanizmu wyczuwającego tlen.6 To zaburzenie genetyczne może być spowodowane przez mutację w jednym z białek, które hydroksylują HIF-. (białko domeny hydroksylazy prolilowej 2 [PHD2]) 7,8 lub przez mutację w białku VHL.9,10 Te odkrycia podnoszą kwestię, czy istnieją mutacje w samym HIF-..
Szczególna izoforma HIF biorąca udział w regulacji erytropoetyny była przedmiotem intensywnych badań. Kilka wyników wskazuje na HIF-1., 11-13, ale mysia Hif-2. (znana również jako śródbłonkowe białko domeny PAS [Epas1] lub czynnik Hif-1.-podobny [Hlf]) została uznana za główny regulator erytropoetyny w postembrionicznym myszy.14-17 Badaliśmy gen HIF2A w rodzinie z erytrocytozą i stwierdziliśmy mutację missense, która upośledza hydroksylację białka HIF-2., umożliwiając w ten sposób zarówno utrzymanie stabilnej konformacji, jak i indukcję erytrocytozy.
Opis przypadku
Tabela 1. Tabela 1. Wiek podczas prezentacji i wartości hematologiczne w rodzinie z kojarzoną z HIF-2. erytrocytozą. Pacjentem wskaźnikowym był 43-letni mężczyzna, u którego w wieku 23 lat stwierdzono podwyższony poziom hemoglobiny (21,7 g na decylitr) i podwyższony hematokryt (64%), z prawidłową krwinką białą i płytkami krwi liczy (tabela 1). Hematokryt utrzymywał się poniżej 55% za pomocą wenezji dwa do trzech razy rocznie. W wieku 32 lat poziom erytropoetyny w surowicy pacjenta wynosił 40,0 mU na mililitr (zakres normalny, 2,0 do 20,0), w którym to czasie poziom hemoglobiny wynosił 18,9 g na decylitr, a hematokryt wynosił 54%. W wieku 42 lat rozwinęła się zakrzepica żył głębokich; w konsekwencji częściej używano venesection do utrzymania hematokrytu poniżej 45%
[patrz też: sonikacja, gemini wołów, kaspol ]